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Nature | KRAS可直接調控己糖激酶影響腫瘤代謝
[ 來源:轉載自網絡   發布日期:2019-12-13 20:34:37  責任編輯:  瀏覽次 ]

KRAS是癌基因中突變率最高的基因,它通過第四個外顯子的可變剪切能夠合成兩種蛋白變體,分別為KRAS4A和KRAS4B。這兩種蛋白質的差異僅僅在于它們羧基端靶向細胞膜的區域不同。 KRAS 基因的突變往往發生在其第二個和第三個外顯子上,因此, KRAS 基因的突變,往往會產生兩種組成性激活的KRAS蛋白,它們都能使細胞發生轉化 。目前,KRAS兩種變體蛋白之間的功能差異還未研究清楚。


癌基因KRAS能夠通過多種方式改變腫瘤細胞的代謝進程,包括增強腫瘤細胞的葡萄糖攝取和糖酵解過程,即使腫瘤組織中含有大量的氧氣(瓦博格效應)。研究顯示,KRAS基因對腫瘤代謝的影響能通過轉錄調控葡萄糖轉運蛋白以及糖酵解酶系來實現,但是,KRAS是否直接調控代謝相關酶系仍舊未知。


2019年12月12日,來自紐約大學醫學院 Mark R. Philips課題組在 Nature雜志上在線發表了文章 KRAS4A directly regulates hexokinase 1,發現KRAS4A能直接與己糖激酶1(hexokinase 1, HK1)結合,兩個蛋白能共同定位于線粒體外膜上,對腫瘤細胞的糖代謝起到了重要的作用。


研究人員首先利用親和純化與質譜聯用的方法鑒定出了NRAS的相互結合蛋白HK1、VDAC(voltage-dependent anion channel)以及ADP/ATP轉位酶1。之后,通過免疫共沉淀實驗,研究人員發現HK1確實能夠和RAS蛋白結合,RAS蛋白不同變體和HK1之間的親和性為KRAS4A > NRAS ≫ HRAS > KRAS4B。HK2(hexokinase 2)與HK1蛋白之間擁有73%的序列相似性,兩者在結構上也非常相似,但免疫共沉淀實驗顯示,HK2僅僅能與KRAS4A結合。


翻譯后修飾對于RAS蛋白在細胞內的轉運非常重要,而 對于KRAS4A來說,其180位半胱氨酸的棕櫚;约186位半胱氨酸的異戊烯化對于KRAS4A的定位非常關鍵。研究顯示,點突變C180S抑制了其棕櫚;,反而增強了KRAS4A和HK1以及HK2的結合;而 點突變C186S抑制了其異戊烯化后,則降低了KRAS4A和細胞內膜系統以及HK1和HK2之間的結合。


研究人員通過C180S點突變質粒進一步研究了KRAS4A和HK1之間的相互作用,結果表明它們能夠共同定位在線粒體外膜上。HK1蛋白上76-206段蛋白序列是與KRAS4A相互作用的關鍵位置,而KRAS4A上的膜定位序列是其與HK1結合的關鍵結構域。


接下來,研究人員探究了HK1和HK2的激酶活性是否受到KRAS4A的影響。HK1的C端能夠磷酸化葡萄糖,而其N端則提供了一種反饋抑制模式。與之不同的是,HK2則是包含有兩個激酶活性結構域。研究表明 ,KRAS4A能夠抑制HK1的變構調節效應,這是通過兩個蛋白之間的相互作用來實現的。


最后,研究人員研究了KRAS4A對細胞代謝作用的影響。實驗結果表明,KRAS4A和KRAS4B都能增強細胞對葡萄糖的攝取速率,不同的是,KRAS4A的效果時KRAS4B的兩倍。同時,KRAS4A對細胞攝取葡萄糖的促進作用是通過HK1而不是HK2來實現的。另外,KRAS4A和KRAS4B在誘導下游MEK, ERK以及AKT等蛋白的磷酸化作用上是等效的,KRAS蛋白也不會增強HK1或者HK2的蛋白水平,這表明KRAS4A增強細胞的葡萄糖代謝不是通過MAPK和PI3K信號通路或者轉錄調控機制來實現的。



總之,本研究表明,KRAS4A蛋白能夠和HK1共同定位于線粒體的外膜上,KRAS4A的兩種翻譯后修飾方式影響了它們之間的結合,而KRAS4A則通過對HK1別構反饋調節模式的抑制作用進而影響了細胞的葡萄糖代謝。



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